一家制藥廠的真正實力并非總是體現在規模上。如今，制藥行業的發展趨勢是小型化。

幾年前，生物制藥巨頭安進公司建造了它在新加坡的第二家工廠，比起同等產能的傳統廠房，它的規模只有五分之一、建造時間只有一半、水電用量減少80％、碳排放減少75％，因此能節省大量建筑和運作成本。近期，安進公司又宣布，將以新加坡的創新工廠為藍本，在美國羅德島如法炮制一個新的“下一代”制造工廠。

安進公司新加坡工廠現場運營副總裁阿倫·保利諾在年初的PDA年會上的主題演講上說：“我們的愿景是，有一天能在這個講臺那么小的空間制造藥品” 。

藥廠小型化的能力最終可能會改變藥品在全球范圍內的配送方式。

圖：安進公司新加坡藥廠內部實景

1、如何實現小型化？

在過去的幾年中，其他制藥公司也緊隨安進的腳步，用全新的眼光來建造或改建他們的生產設施。環境和成本方面的好處是最顯而易見的，特別是在無菌處理中，每一小塊面積都意味著一筆大的成本開支，需要控制無污染的空間越少，公司節省的成本就越高。同時，隨著醫藥行業從大規模生產轉向滿足日益增長的小批量個性化治療的需求，靈活性是必不可少的，改變空間的使用方式能提高藥品制造的靈活性。但目前的制藥行業還遠遠沒有達到小型化的要求。

那么，怎樣才能讓藥廠變得更??？到底還能小到什么程度？安進公司是如何做到的呢？

訣竅1：生產工藝的進步

小型化來自英文“Downsizing”，但G-Con制造公司總裁邁克·喬尼茨有個更精確的詞——“工藝強化（Process Intensification）”。他說：“過去每升細胞液產生1mg藥品，現提升到5000mg/升，加上更高的細胞密度，即可實現更好的蛋白質表達率，這意味著生物反應器的容積也可以降低。這樣一來原來15噸的培養罐就能降為2噸。水箱使用2000升就足夠了，不需要可容納15,000升的不銹鋼水箱?！?/p>

細胞培養的改善是安進工廠實現小型化最主要的步驟。在細胞培養方面取得的進步使公司能更快地培養細胞，并以更有效的方式表達蛋白質。保利諾說：“我們要的不是十分之一的規模得到十分之一的產量。我們希望小型化后的產量能和之前持平，甚至還要超出?！?/p>

訣竅2：一次性使用系統

因為效率和易用性，一次性使用系統已被業界廣泛接受。采用一次性使用系統能夠節省大量成本和空間，不僅可以加快生產周期，還能大幅減少公用工程規模。因為避免了清潔過程的大量用水需要，而且蒸汽滅菌被設備的預滅菌取代，一次性設備節約了大量的水和能源消耗。

安進公司新加坡工廠產品的接觸面約有95％是一次性系統，包括在比較小的生物反應器中的一次性塑料袋。清潔流程的減省讓安進公司可以創建一個更加封閉的無菌系統，從而降低污染風險。如果在操作的時候能夠不打開工藝流程的連接部分，讓產品在封閉的環境中流動，這有利于對產品的保護。

2、小型化的好處

自從2015年安進公司新加坡工廠開始使用以來，幾家其他公司也意識到了小型化的好處。該工廠的成功激勵他們以新的模式來思考空間的利用方式。還有一些公司在研究如何通過連續加工模式使口服固體劑的生產更加高效。但在無菌環境中，監管的費用特別大。對于制造業來說，每平方英尺的監管成本就達到了1200美元到1500美元。無菌環境中最大的成本因素之一是氣流，因為ISO 5環境要求每小時換氣480次。如果是更小的空間，不需要很高的風量即可達到所需的換氣次數和保持相同的潔凈度，這樣就能節省能源成本。

小型化意味著速度更快

即使在大型藥廠，許多公司也傾向于使用多臺小型機器，而不是大型生產線。采用每分鐘生產700個小瓶的生產線，就不如同時運行幾個小的生產線那么有效率。即使一臺機器出現故障，其他機器也能繼續運行，產量不會受影響。

喬尼茨說，“許多來G-CON生產預制潔凈室系統的工廠參觀的公司都希望：在縮小面積的同時能快速擴大運營規模。生產線的部署速度很關鍵，因為投資決策可能會延遲，不需要太多前期庫存負擔就可以先期上線。由于我們的潔凈室系統可以預先設計，并在我們的制造環境下進行預制，可以獲得更高的生產率。我們能夠在3個月內交付標準的模塊化潔凈室，并在5到9個月內交付一個模塊化潔凈室項目?！?/p>

隨著越來越多的公司使用個性化藥物來對抗癌癥和罕見病，小型化的趨勢正在加劇。隨著臨床試驗中大量采用基因療法，這已經成為僅次于傳統的新化學實體的第二大類藥物。喬尼茨說：“G-CON收到最多的咨詢來自細胞基因治療領域，就是因為我們的模塊化潔凈室能支持小型化?！?/p>

圖：G-CON 模塊化潔凈室外圍圖示-設備連接

小型化能降低風險

生物制造工藝車間小型化不僅對制藥公司有利，對患者來說也更安全。在細胞療法中，收到的患者樣品量非常小。潛在的污染不僅意味著經濟風險，更意味著對患者的巨大風險，因為不是隨時都能取樣。

在安進公司的新加坡工廠，小型化的設計得益于獨特的大開間設計。從細胞培養階段到純化的所有環節都分布在不同的房間。在安進公司新加坡工廠，從任意一頭可以一覽無遺看到整個車間。在傳統工廠，會有很多穿墻的不銹鋼管，有的甚至通到相距三層樓的房間。讓它們的物理距離更近，就可以使用一次性使用系統來縮短流動路徑和優化產量。

小型化使公司在管理員工方面也更具有優勢。例如，工作人員不需要在不同的房間之間來回地換衣服，這樣可以節省時間和空間。大開間設計也改變了員工與制造過程互動的方式。保利諾說：“我們現在引導員工具備更廣泛的視野，而不僅僅是細胞培養或純化。我們的員工不會局限于自己的崗位。他們會感覺自己是制造業專業人士，并有機會了解不同工藝環節的操作?！?/p>

3、小型化不是唯一目標

盡管許多公司都在探索采用更緊湊的空間，但并不是所有藥廠都適合小型化。還需要進行一些成本/效益分析，確保小型化適合工廠的運營。游戲規則就是必須根據功能需求來調整實現形式。盡管一次性系統具有許多優點，但它們并不能自動轉化為空間的節省。

法國默克公司工程專家杰羅姆·皮肯也表示：“藥廠采用一次性使用系統并沒有轉化為顯著的空間節省。使用一次性系統不需要現場清潔，但需要存放一次性部件并需要更多存儲空間。只是管理方式不同而已?！币淮涡允褂孟到y并不意味著公司可以實現小型化，但它提高了默克工廠的效率。皮肯說：“如果您需要的是很高的靈活性，就可以采用一次性使用系統。但如果你還是以同樣的規模來生產，在小型化方面我覺得也不會有多大改善?！?/p>

4、小型化是未來趨勢

機器人技術也可以促進小型化。單個機器人能實現的功能越多，制造商所需的空間就越小。在無菌處理中，機器人可用于材料處理，操縱分離器內的所有部件，進行清潔和環境監測。通過對生物反應器容積的連續處理和下游處理，空間可以進一步縮小。

由于全球健康危機的威脅始終迫在眉睫，人們還希望，在五到十年內能出現更具有移動性，可快速部署的生物加工空間，以應對潛在流行病的威脅。例如，今年5月，世界衛生組織報道埃博拉病毒卷土重來，剛果已確認了幾例病例（該病在2014 - 2016年間曾在西非造成11,000多人死亡）。今年的疫情已造成數十人死亡。

目前對抗埃博拉的主要是默克公司發明的一種新型實驗性疫苗，該疫苗尚未被任何監管機構批準上市，但已被批準用于同情使用。但由于新病例位于非常偏遠的地區，要將數千種疫苗運輸到需要的地方，如何維持冷鏈一直是一個問題。而移動生物加工工藝正好可以改變這一點。

喬尼茨說：“我的夢想就是四輛卡車：一輛拉公用設施，如冷凍水，電力等。兩輛是基于細胞的藥物處理空間，最后一輛用于最終制劑和分裝。有了這四輛卡車，就可以在任何需要的地方生產疫苗。我覺得這個夢想有實現的可能，因為技術都已經有了。我們只需要得到監管機構的支持就可以了。因為我們的目標都是一致的：為病人謀福利。從制造商到監管機構的業內所有人都需要更好地為患者服務，這一點只有通過協作才能實現?！?/p>

圖：默克公司的V920埃博拉疫苗有兩年的保護效果

圖片來源：John Mooren Getty Images