因為危重患者臨床常伴有貧血，輸注紅細胞是很常見的。但在過去的三十年中，越來越多的文獻將輸血與感染、免疫抑制、器官功能障礙以及更高的死亡率聯系起來。盡管越來越多的證據表明輸血的風險大于其益處，仍有大量危重患者接受了輸血。在ICU病房停留72小時以上的重癥患者中有95％患有貧血，其中約40％會接受輸血。圍繞重癥患者輸血的生理基礎，目前仍存在很多爭議。為了進一步優化對危重患者的臨床輸血，本文綜述了危重患者的貧血機制、貧血對預后的影響、輸血的適應證、潛在并發癥、輸血的臨床結果，以及紅細胞代用品的前景。

危重患者的貧血機制

危重患者貧血的病因是多重且復雜的，包括反復的靜脈切開術、胃腸道失血、各類外科手術、凝血病、病原體相關溶血、腎上腺功能減退和營養缺乏，等等。

一些研究已確定了危重患者潛在的一些營養缺陷，如鐵、B12和葉酸的缺乏。這些缺陷可導致無效的紅細胞生成并導致貧血。

紅細胞生成素（EPO）的減少，以及對紅細胞生成素的骨髓反應受損也可能在貧血的發生發展過程中起到重要作用。這些作用由多種炎癥細胞因子介導，如白細胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）都會抑制EPO的產生。此外，IL-1、IL-6和TNF-α也會通過對骨髓的直接作用抑制紅細胞生成。

患者在嚴重受傷后，腎上腺素能狀態也可能導致骨髓功能障礙和紅細胞生成障礙。這種作用可能是由受傷后釋放的IL-6和干擾素-γ（IFN-γ）介導的，它們已被證明可抑制紅細胞前體細胞的分化和增殖。

此外，鐵調素（一種鐵調節激素）上升據稱也能在慢性病貧血（ACD）的發展中起重要作用。ACD最常見的原因是急性或慢性炎癥，如感染、癌癥、自身免疫性疾病和慢性腎?。–KD）。其特征在于巨噬細胞中鐵的螯合、低鐵血癥和鐵限制性紅細胞生成。ACD與炎性細胞因子水平升高有關，包括IL-1，IL-6和IFN-γ。這些細胞因子誘導產生過量的鐵調素，鐵調素已被證明能下調鐵轉運蛋白，而鐵轉運蛋白是十二指腸腸細胞、巨噬細胞和肝細胞表面的鐵輸出蛋白。因此，高血清鐵調素水平會降低腸鐵吸收，并阻止儲存在組織中的鐵輸出，導致功能性鐵缺乏。

貧血對重癥患者預后的影響

1. 貧血和心臟病

最近的許多研究表明，貧血與冠狀動脈疾病患者的預后不良有關。在回顧了近40000名參加急性冠狀動脈綜合征（ACS）試驗的患者的數據后，Sabatine團隊發現貧血與ST段抬高心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者死亡的可能性相關。這些研究人員還發現，貧血和NSTEMI患者復發性缺血或急性心肌梗死存在越來越高的相關性。Aronson團隊發現，在心肌梗死發病后住院的患者中，較低的最低血紅蛋白水平與死亡率增加密切相關。

Kulier團隊在一項對5065名接受冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者進行的研究中發現，術前貧血和術中輸血均與術后神經和腎功能不良有關。在另一項對六千多名接受經皮介入治療的患者的研究中，研究人員發現：貧血與短期心血管事件和1年生存率下降獨立相關。

2. 貧血和呼吸衰竭

呼吸功能障礙也與貧血有關。Rady和Ryan在心臟手術患者的回顧性研究中發現：貧血（定義為血細胞比容<34％）和大量輸血（定義為> 10單位的血液制品）與再插管的需要顯著相關。

Khamiees團隊在一項前瞻性觀察性研究中發現：貧血（Hgb < 10 g/dL）與ICU患者拔管失敗有關。在166例接受機械通氣的慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者的回顧性研究中，Nevins和Epstein發現貧血（平均紅細胞比容為36%）與不良預后相關。盡管現有數據表明貧血與機械通氣患者預后較差有關，但沒有任何重要文獻支持輸血能促進患者脫離呼吸機。

3. 貧血和膿毒癥

貧血也是膿毒癥的常見癥狀。部分原因是膿毒癥介質（如TNF-α和IL-1β）降低了紅細胞生成素基因和蛋白質的表達。Rivers團隊報道的早期目標導向治療試驗和Hebert團隊在重癥監護試驗（TRICC）中的輸血要求對重癥患者采取了兩種不同的輸血策略。Rivers團隊的試驗結果表明，在早期膿毒癥中通過輸血以維持血細胞比容>30%的方式來糾正貧血，與預后的改善有關。不過輸血只是早期目標導向議定書中的若干個干預措施之一，目前尚不清楚單靠輸血能在多大程度上改善結果。

而在TRICC試驗中，對老年或重癥患者的亞組分析顯示，限制性輸血策略組和自由策略組之間的30天死亡率沒有差異。如果采用限制性輸血策略（即較低的血紅蛋白觸發閾值），年輕和病情較輕的患者的預后會更好。

輸血的適應癥

對危重病患者輸血的目的是通過提高血液中的血紅蛋白水平，增加組織的供氧量，進而增加組織的耗氧量。乳酸是臨床上用來測量組織缺氧的指標，應隨耗氧量的改善而降低。過去30年的大量文獻表明，在危重患者中輸血往往不能實現這種臨床效益。Shah團隊描述了一項包括8名創傷患者的試驗。在該試驗中，通過將患者血紅蛋白水平維持在10 g/dL，增加了體內的氧輸送，但耗氧量并沒有增加。Dietrich團隊在20世紀90年代早期的一項更大的研究中，為危重患者設定的輸血觸發血紅蛋白水平也是10 g/dL。這些患者同樣是只增加了供氧量，氧攝取沒有增加，乳酸也沒有減少，心臟指數也沒有上升。

Silverman和Tuma使用胃粘膜內pH值（反映組織氧合充分性）證明：在改善內臟循環的氧輸送方面，輸血還不如多巴酚丁胺。Marik和sibbald在一項前瞻性研究中評估了23名膿毒癥的重癥患者，并證實輸血患者的攝氧量沒有增加。此外，他們還證明儲存15天以上的血液會降低患者的胃粘膜內pH值，這表明細胞水平的全身氧輸送受損。Mazza團隊在2005年的一項前瞻性研究中表明，將輸血閾值設定在9 g/dL的血紅蛋白水平與乳酸顯著降低或混合靜脈血氧飽和度的增加無關，這意味著輸血在滿足之前未滿足的組織氧需求方面沒有任何益處。這些研究提出了一個共同的問題：為什么輸血往往無法緩解組織缺氧？

在美國，輸血前血液的保存時間平均為17.9天。大量文獻報道了與儲存相關的紅細胞變化。在存儲紅細胞中，2,3-DPG的量會減少，氧離解曲線會向左移動，因而降低血紅蛋白在組織水平釋放氧氣的能力。存儲紅細胞已被證明會失去其可變形性，導致聚集、溶血，以及與器官功能障礙相關的系統性因子的釋放。Fitzgerald團隊在大鼠中證明，與儲存28天的血液相比，儲存時間小于3天的紅細胞能增加全身的氧攝取量。Zallen團隊也證明，血液儲存時間的增加（特別是儲存時間超過2周的血液）與多器官衰竭有關。

輸血的并發癥

1. 感染

在上世紀八十年代，艾滋病危機迫使人們重新評估ICU輸血的益處。由于擔心感染，現在都會對血液進行篩查，檢測各種病毒和細菌，包括艾滋病毒、甲肝、乙肝和丙肝。在英國，因輸血而感染艾滋病毒的風險不到200萬分之一。

傳播感染只是血液影響潛在受體的方式之一。在70年代早期，研究人員觀察到：腎移植前接受輸血能增加異體移植的存活率。這一發現引出了進一步的假設：輸血可能會影響受體的免疫系統。在過去的四十年中，許多研究評估了輸血對移植存活率、癌癥復發和宿主易感染性的影響。

在一項對1711名患者的回顧性研究中，Taylor團隊證實：輸血患者發生院內感染的可能性是未輸血患者的6倍。而且，每輸注一個紅細胞單位，患者發生感染的幾率就會增加1.5。在一項包括1593名創傷患者的前瞻性研究中，Claridge團隊證實：33.6％的輸血患者發生了感染，而只有7.6％的未輸血患者發生了感染。他們還表明存在一個線性的劑量反應模式，接受紅細胞越多的患者越容易發生感染。對數據的單變量分析顯示，發生感染的最強預測因素就是在最初的48小時內輸注了紅細胞。Shorr團隊對涉及284個ICU和4892名患者的CRIT研究進行了二次分析，以評估危重患者的血液系統感染（BSIS）。這些研究者證明，有三個因素與ICU中的血液系統感染相關：頭孢菌素的初始使用、較高的序貫器官衰竭估計評分和紅細胞輸注。該項分析的重要性在于：這些數據來自多個ICU，不同于之前的單中心研究，患者群體是異質的。Shorr團隊對CRIT研究進行了另一項二次分析，結果表明：小劑量（1-2單位）和大劑量（> 2單位）輸血是引起呼吸機相關性肺炎的獨立危險因素。在心臟手術患者中，輸注紅細胞與感染風險增加有類似的關系。然而，Ali團隊在一項包含234名患者的前瞻性單中心研究中發現：紅細胞輸注與術后心臟手術患者感染風險的增加無關。多項大型試驗表明，紅細胞輸注可能使患者更容易受感染，這可能是由于患者免疫系統的免疫調節所致。但正如Ali團隊的研究所表明，這一點仍然存在爭議。

2. 輸血相關急性肺損傷（TRALI）

TRALI是一種臨床綜合征，表現為急性低氧血癥和非心源性肺水腫，通常在輸血后6小時內發作。發病率各不相同，估計5000份血液及血液成分會發生一次。根據FDA在2004年TRALI會議上提交的一份報告，在美國，TRALI目前是輸血相關死亡的主要原因。TRALI的特征是肺微血管通透性增加。導致這種通透性增加的原因被認為是白細胞抗體和生物活性物質，如脂質和細胞因子。

輸血對臨床結果的影響

1. 關于輸血結果的大型研究

越來越多的證據表明，通過輸血糾正貧血通常不會帶來任何好處，甚至有害。TRICC試驗表明，在患者重癥監護期間，自由輸血組的心臟和肺部并發癥顯著增加，且死亡率也更高。亞組分析發現，隨機采用自由輸血策略的年輕患者（<55歲）或病情較輕（APACHE II評分<20）患者的死亡率存在顯著增加，且具有統計學意義。

CRIT研究發現，輸血次數與ICU患者的住院時間和死亡率獨立相關。CRIT研究中的隊列分析發現，輸血與急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）獨立相關。

2002年，Vincent團隊發表了一項前瞻性觀察研究（重癥患者的貧血和輸血），評估了146個西歐國家ICU的血液采樣、血紅蛋白水平和輸血率。他們的結論是，接受輸血會增加患者的死亡率，增加患者在ICU的停留時間。2008年，Vincent團隊發表了另一項前瞻性觀察研究，涵蓋198個歐洲ICU。該研究表明，當患者群體通過傾向性評分匹配時，輸血患者的30天死亡率低于未輸血患者。不過目前在使用傾向性評分進行統計分析（包括無法平衡患者群中的未測臨床變量）方面仍然存在重大爭議。

2. 輸血對心臟病的影響

來自最初的TRICC試驗的數據表明，自由輸血策略組的患者（即輸血觸發血紅蛋白水平為9 g / dL；限制性策略組為7 g / dL）肺水腫和心肌梗死的發生率較高。隨后，來自TRICC心臟病試驗患者的亞組分析未能證明兩組之間存在任何顯著的死亡率差別。不過，自由輸血策略組患者的器官功能障礙發生率更高。

Wu團隊回顧了近79,000名年齡> 65歲且診斷為急性心肌梗死的患者的醫療保險數據。他們發現，當入院血細胞比容<33％時，輸血與生存率上升之間存在關聯。當血細胞比容> 33％時，輸血的所有益處都喪失殆盡。血細胞比容> 36％的輸血患者比未輸血患者死亡風險更高。

Yang團隊發現，對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者來說，輸血是死亡、聯合死亡終點事件或心肌梗死的危險因素。

Rao團隊發現，在血細胞比容超過25%時，急性冠脈綜合征患者的臨床結果與輸血有類似關系。而當血細胞比容低于該值時，輸血患者和未輸血患者的死亡率沒有差異。

Sabatine團隊發現，ST段抬高型和非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的結果存在差異。血紅蛋白水平<12 g/dL的ST段抬高心肌梗死患者的輸血能改善預后。而對非抬高型急性冠脈綜合征患者來說，無論血紅蛋白水平如何，輸血后的預后都更差。

大量心臟手術患者的研究表明，輸血與感染性并發癥、心肌梗死、中風、腎功能衰竭、機械通氣時間延長、心房顫動、住院時間延長和死亡率增加獨立相關。

血液保護

ICU患者平均每24小時會抽取41ml血液，病情更嚴重的患者需要更頻繁的抽血，從而導致更多的失血。較早的文獻估計：動脈插管的患者在住院期間失血可能超過900mL。因此推薦采用所有能減少失血的做法，包括減少取樣、POCT和閉合動脈管線系統。

輸血的替代品

研究人員發現，貧血的危重病患者會有不相稱的低紅細胞生成素。Corwin團隊的兩項研究表明，接受促紅細胞生成素治療的危重患者輸血需求會減少。然而，在他們的第三項研究中，促紅細胞生成素治療并沒有顯著改變重癥患者的輸血率。在接受和未接受促紅細胞生成素的組之間，整體患者人群的死亡率無顯著差異，但接受促紅細胞生成素的創傷患者的140天死亡率顯著降低，盡管該死亡率的降低與輸血率的差異無任何關系。通過這一觀察結果，研究人員提出假設：紅細胞生成素可能是通過減少輸血需求之外的機制來降低創傷患者的死亡率。所以一般不推薦將促紅細胞生成素用于危重病患者，除非存在其他醫學適應證，或在ICU病房住院時間超過48小時的創傷患者。

減少輸血的另一個機制是紅細胞代用品（或稱“代用血”）。在過去的幾十年中，研究人員主要著力研究了兩類紅細胞代用品，即氟碳乳劑和血紅蛋白基氧載體 (Hemoglobin-based Oxygen Carrier, HBOC)。唯一曾獲批人用上市的HBOC產品是原Biopure公司研制的HBOC-201。HBOC-201是一種化學性質穩定的牛源戊二醛交聯血紅蛋白供氧劑，與異體紅細胞相比，該產品在儲存條件（常溫下有效期三年）、攜放氧能力、安全性（病毒滅活，無感染隱患）和易用性等方面擁有顯著優勢。通過靜脈輸注，HBOC-201能即刻高效地對乏氧器官和缺血組織進行氧氣灌注以及血漿擴容，在意外傷現場實施有效救護以避免心腦部等重要器官因大失血造成不可逆損傷。對于伴有貧血或手術失血的危重患者，HBOC-201可顯著減少他們對紅細胞的需要量。該產品于2001年在南非獲批人用上市，主要適應證即為急性外科貧血癥狀，用于減少貧血外科患者的輸血量。

目前，潤方（北京）生物科技有限公司正基于原HBOC-201生產技術，不忘初心、立足國情、努力創新、開發研制新型攜氧血紅蛋白供氧劑，積極推進安全有效的蛋白類藥物上市，以改善和糾正危重患者的貧血癥狀，提高患者的生存率和生活質量。

圖：潤方生物試產的牛源戊二醛交聯血紅蛋白供氧劑

文章出處：

Anemia and Blood Transfusions in Critically Ill Patients

M. Kamran Athar, Nitin Puri, and David R. Gerber