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      NEWS

      “人造血”成功復活豬腦背后的故事

       REDPHARM

      2019-07-04

      近日,《紐約時報》就“人造血”成功復活豬腦的轟動性實驗再次進行深入報道,講述了此次實驗的起源。

      從幾年前開始,耶魯大學醫學院神經學家內納德·塞斯坦(Nenad Sestan)就產生了復活大腦這個瘋狂的想法,這樣的實驗或許要用“異想天開”又“特立獨行”來形容,甚至連他本人都表示,一開始他不敢把這件事告訴任何人,不管是他的妻子、孩子,耶魯神經科學部他的老板,還是耶魯大學醫學院的院長。

      這個實驗的重點集中在哺乳動物樹形的神經元上,這些神經元控制著語言、運動功能和思想——簡言之,正是這些細胞使我們成為我們自己。在研究過程中,塞斯坦定期從不同的大腦庫中訂購動物和人類大腦組織切片,然后將這些樣本裝進裝滿冰的冷卻器中運往耶魯大學。有時這些切片在捐贈者死后的三四個小時內就送達了,而有時要花一天多的時間。盡管如此,塞斯坦和他的研究小組仍然能夠從組織中培養或生長出活性細胞。實際上,這些組織已經完全死亡了,但在特定情況下,他們可以讓細胞連續存活數周。

      微信圖片_20190712112740.jpg塞斯坦和他的團隊在耶魯實驗室操作BrainEx設備1

      塞斯坦表示,他遠非唯一一個注意到這一現象的科學家?!昂芏嗳硕贾肋@一點,”他說,“很多很多?!比欢?,他似乎是少數接受這些發現并推動它們向前發展的人之一:如果你能恢復單個死后腦細胞的活動,那么為什么不試試恢復整個死后腦切片的活動呢?

      但這并沒有想象的那么簡單,因為這意味著要開創一種全新的方式來認識整個大腦的功能。并且,他們需要開發出一種特別的液體,使厘米厚的鼠腦、豬腦和人腦能夠得到長期保存?!拔覀兊挠涗浭橇?,”塞斯坦回憶道,“六天,細胞仍然可以培養?!钡麄冇龅揭粋€困難:只有當樣品儲存在冰箱中時,組織才保持完整。一旦它們被置于室溫下,就會迅速開始分解。

      微信圖片_20190712112249.jpgBrainEx設備中放置豬腦的位置2

      主要的問題是氧合作用。哺乳動物的大腦是由動脈和毛細血管纏繞而成的,而每一條動脈和毛細血管都有助于血液(以及氧氣和營養物質)在整個器官中的循環。如果把整個大腦切成極薄的組織葉,那么精致的內部結構就會遭到破壞,實驗的難度可想而知。但是塞斯坦很堅定,“我有這個想法,而且我想把它付諸實踐,那么我就必須完成它?!?/p>

      一天下午,他來到耶魯病理學系,與當時大學停尸房的經理、同事阿特·貝朗格(Art Belanger)討論一個與他的實驗無關的問題。塞斯坦回憶說:“我看了看,水池里有一顆人腦,被倒立放置著?!迸赃呌幸粋€塑料瓶,里面的防腐劑穿過幾根導管,注入這顆人腦的動脈中。貝朗格解釋說,這是一種所謂的重力供給裝置,可以有效“修復”大腦,以備進一步研究之用。塞斯坦點點頭。在他的實驗室里,通常是把器官固定住,然后進行冷凍,或是將它們浸泡在甲醛中?!跋嘈盼?,”貝朗格告訴塞斯坦,“灌注的方法更有效?!?/p>

      微信圖片_20190712112254.jpg脈沖發生器,是BrainEx的構成部分,當把液體注入豬腦時,可以模擬心臟節律和脈沖3

      與浸泡相比,灌注利用了現有的血管網絡——它模擬了血液在器官中的流動,因此與傳統方法相比,會讓防腐劑的流動更均勻、速度更快。如果尸檢的速度足夠快,就能防止細胞分解。貝朗格講道:“你看不到任何組織分解,也看不到細菌生長,一切都會暫停?!?/p>

      塞斯坦在重力供給裝置前駐足,眼睛睜得大大的。他想,也許他一直在從一個錯誤的角度去思考這個問題。也許解決辦法不在大腦切片中,而在整個大腦中,就像貝朗格給這顆大腦進行灌注那樣,應該用富含血紅蛋白的液體作為防腐劑?!拔乙凰查g醍醐灌頂?!彼f道。貝朗格也講道:“30年來,我一直在等待一位科學家沿著走廊尖叫。就是在那一刻,這樣的事終于發生了?!钡芸?,塞斯坦就意識到,如果細胞修復的途徑真的在于對整個大腦的灌注,那么他的實驗將進入完全未知的領域。塞斯坦坦言:“想到后來發生的一切,這有點不可思議,但這就是一切的起源?!?/p>

      微信圖片_20190712112257.jpg研究人員勾勒出BrainEx的基本設計4

      耶魯停尸房的所見所聞啟發了塞斯坦,在他的團隊的幫助下,他著手獲取有關灌注的所有文獻,包括1964年的一項涉及用全血灌注狗腦的研究。但這并不是完全相同的實驗,因為在過去的實驗中,那些動物并沒有真正死亡,大腦也從沒有從尸體上移除。塞斯坦說道:“當時并沒有先例,但有些東西似乎很相近,它讓我繼續我的實驗?!?/p>

      隨著現代醫學技術的發展,灌注成為了一種相對古老的技術:第一種灌注裝置是由諾貝爾獎獲得者亞歷克西斯·卡雷爾(Alexis Carre)和他的密友,飛行員查爾斯·林德伯格(Charles Lindbergh)于20世紀30年代發明的,在移植手術中用于維持貓甲狀腺的血液循環。后來,經過一代又一代的研發,卡雷爾和林德伯格的“人造心臟”得到了很大改進——如果你在過去的25年間做過心臟手術,可能你的醫生手上就有一個灌注裝置來保持你大腦的血液流動。

      微信圖片_20190712112301.jpg豬腦灌注并固定后,用模具將其切成厚片,供進一步研究5

      這種灌注被稱為“體內灌注”,仍是在患者體內的活器官上進行的。利用目前的技術,這種灌注相對容易實現。然而,“體外”灌注被科學家認為是極具挑戰性的,而通過死后全腦的體外灌注來恢復代謝功能的重大嘗試更是罕見,以至于基本上聞所未聞。但塞斯坦決心以一位科學家的身份去思考,而不是像哲學家那樣去思考?!拔覀兊哪繕?,我們的意圖,是做基礎生物學,”他說道,“我們必須專注于我們正在做的事情,這些事情都要是正確,所有的數據都必須是可靠的,這十分重要。我知道這應該是一件最困難的事情,從技術上講,我從來沒有做過,我們不能承擔任何差錯?!?/p>

      不過,正如塞斯坦自己承認的那樣,這個實驗對他來說是個全新的領域。他覺得有必要采取某些保護措施:他在灌注液中加入了“阻滯劑”,以防止在實驗成功恢復神經元時使大腦產生意識。后來,出于同樣的原因,他的實驗室中總是備有強力麻醉劑。

      微信圖片_20190712112305.jpg在準備顯微鏡檢查時,將固定的大腦切片并染色,然后固定在玻片上6

      技術上的阻礙是巨大的:為了給死亡后的大腦進行灌注,就必須以某種方式讓液體流過一個由毛細血管組成的迷宮,但這些毛細血管在死后幾分鐘就會開始凝結。從血液替代品的成分到液體流動的速度,一切都必須達到精確和完美。

      但不管面臨多少挑戰,塞斯坦和他的研究小組都克服了這重重艱難險阻。今年4月,他們發表在《自然(Nature)》雜志上的的論文在全球范圍內引起了巨大轟動:最終,他們不僅能夠維持6小時的灌注,還成功地恢復了豬腦的大部分代謝功能,也就是恢復了腦細胞的基本功能。

      微信圖片_20190712112309.jpg

      2019年4月18日 7752期 第568卷 《自然》封面

      舊金山加利福尼亞大學威爾神經科學研究所所長史蒂芬·L·豪塞爾(Stephen L. Hauser)說:“整個項目證明了看似最簡單的觀察也能帶來最令人興奮的發現?!薄爱斔娴谋恢圃斐鰜碇笤倩仡^看,可能看起來是當初早該想到的事。但實現它需要創造力,更需要堅持不懈的精神?!?/p>

      微信圖片_20190712112312.jpg“他們是真正杰出的科學家。我認為我們還有很多東西需要學習;故事還沒有結束?!?sup>7

      這項實驗所帶來的影響之大不言而喻。將“人造血液”通過動脈注入豬腦的灌注系統,除了可以用做一個理想的藥物測試模型外,將來研發出的便攜式灌注系統還可以應用在戰場上,來保護身受重傷的士兵的大腦;在遙遠的將來,它可能成為急救人員的標配。

      在這項突破性的科學研究中,“人造血液”的研發和利用至關重要。早在2001年,《紐約時報》就對“人造血液”進行過相關報道:

      微信圖片_20190712112316.jpg

      在美國,獻血量每年增加2%到3%。去年約有1300萬單位的血液被使用。但隨著生育高峰期的來臨,心臟手術、髖關節和膝關節置換以及其他經常涉及輸血的手術變得越來越多,美國紅十字會會長伯納丁·希利博士(Dr. Bernadine Healy)表示,輸血需求正在上升6%至8%。

      “人造血液將會讓人類受益?!毕@┦勘硎?。位于美國馬薩諸塞州劍橋的Biopure公司已經開始著手建設工廠,工廠每年可生產數十萬個單位紅細胞。

      微信圖片_20190712112320.jpg

      Carl W. Rausch  出自: 攝影師 J.Gunther,2001年3月4日《紐約時報》

      潤方生物首席科學官Carl W. Rausch正是Biopure公司的創始人兼首席科學官,致力于“人造血液”(攜氧血紅蛋白)的研發,并獲得產品人用及動物用上市批準。 目前,潤方正在聯合英國伯明翰大學肝臟研究中心等國內外科研機構開展新一代血紅蛋白供氧劑在離體器官保護、修復等方面的應用。


      圖片1-7來源:Thomas Prior,紐約時報

      文章來源:紐約時報

      作者:Matthew Shaer  


      ——潤方生物編譯

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