本文源自作者在2018年亞洲生物工藝會議上的發言

最近有關中國制藥行業的報道估計其價值為1225億美元，使其成為2017年世界第二大國家醫藥市場，預計到2022¹年增長將達到1750億美元。然而，盡管政府大力支持創新，中國監管政策的挑戰使得進入中國變得困難且成本高昂，這導致外部制藥公司猶豫將其全球足跡擴展至中國。一些丑聞也對中國潛力巨大的制藥業造成了負面影響。

圖片來源：Pharmaceutical Online

最近進行的監管改革，目的在于防止未來發生事故，也減輕監管負擔并減少延誤。對于任何考慮擴張到這一具有挑戰性但蓬勃發展的制藥行業領域的公司，了解其為促進市場準入所做的努力都至關重要。

1、申請評審變更

2007年到2014年間，近半數在中國提交藥品許可證申請的制藥公司等待批準的時間為1年到5年不等，其中35%等待時間為6到10年，17%等待超過10年² 。從2015年開始，國家藥品監督管理局（NMPA）增加了600個額外資源，以縮短審批時間，并協助處理積壓的藥物申請。在此之前，一個由70名審查員組成的工作組每年要處理超過7000份藥物申請。³ 

關于是否達到新的批準時間表目標的數據有限; 然而此舉確實表明改革，包括雇用額外資源，對新藥臨床研究申請（INDs）和新藥申請（NDAs）的批準時間表和流程產生了積極影響。一篇文章審查了三項評估監管變化影響的案例研究，發現于2014年至2016年初提交的NDA，平均需要21.4個月才能獲得批準。然而，之后（實施變更后）提交的NDA獲批平均只花了6.8個月。⁴ 

在新的變更下，還創建了更快的審核程序。藥監局現在必須進行初審，在藥品注冊申請的五個工作日內確認（IND和NDA的）內容格式正確。五個工作日后，如果申請人沒有得到任何反饋，則視為申請接受。對于IND， NMPA有60個工作日來審查申請。如果未給出任何負面或質疑意見，則自第61個工作日起視為接受，公司可啟動臨床試驗。對于藥品經營許可證申請，NMPA藥品注冊處（DDR）有20個工作日進行初步審查。二級審查是由NMPA藥品審評中心（CDE）進行的的技術評估，新藥可能需要100個工作日，生物仿制藥可能需要120個工作日。⁵

圖片來源：Yicai Global

2、優先審查藥品類別變更

國家藥品監督管理局于2016年3月發布了《化學藥品注冊分類制度改革工作方案》，對藥品許可證申請提出了新的注冊要求?；瘜W藥品現在分為五類：⁶

      1. 境內外均未上市的創新藥

      2. 境內外均未上市的改良型新藥

      3.仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品，該類藥品應與原研藥品的質量和療效一致

      4.仿制境內已上市原研藥品的藥品，該類藥品應與原研藥品的質量和療效一致

      5. 境外上市的藥品申請在境內上市

新的優先審查程序的目的是通過激勵跨國公司比之前更早地在中國開始創新藥物的產品開發，鼓勵本地和國際新藥創新。想要銷售仿制藥的國內公司現在需要證明其質量和療效與原研藥一致，即使該藥物已經在中國銷售。經批準的優先審查請求由NMPA藥物評價中心（CDE）和其他渠道分配資源，以便于監管機構及時反饋。其目標是將中國漫長的審批時間縮短到申請后6個月內。

3、IND的監管變化提高了中國的競爭力

2015年8月，中國國務院發布了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（2017年10月更新）⁷，為完善和加強監管監督邁出步伐。該文件提出了積極影響中國藥品和醫療器械監管審查過程的措施，包括IND申請的審查過程。

IND申請是對已批準上市產品的豁免申請，臨床研究通常需要這種豁免。美國的藥品制造商必須在提交IND申請后等待30天，使得FDA有時間“審查IND的安全性，以確保研究對象不會承擔不合理的風險?！?sup>8一旦30天過去（或在解決了FDA的所有問詢后），申請公司就可以開始其臨床試驗。歐洲也有類似的過程和等待期。然而，在中國，過去的制藥商必須等待24個月才能開始臨床試驗。這一要求使中國處于競爭劣勢，因為中國的臨床試驗點沒有被納入全球試驗考慮范圍，中國的申請在其他國家獲得批準后幾年才開始。作為監管改革運動的一部分，如果審查人在提交IND后60個工作日內沒有收到拒絕或其他反饋，申請人就可以根據提交的試驗設計開始臨床試驗。

圖片來源：ClinicalLeader

4、藥品定價談判

2017年2月，醫學、藥理學、衛生經濟學和衛生政策專家完成了《中國國家處方集》（CNF）可報銷藥品使用也稱為《國家報銷藥品目錄》或者NRDL）的評審。⁹ CNF覆蓋了政府城市醫療保險計劃中的52%的中國人口，它代表著“醫療體系中某些醫療政策下的首選藥物清單”。隨后實施的一個試點項目，就處方藥之外的44種創新但昂貴的藥物進行藥品定價談判。這些藥物是根據市場銷售數據的評估選出的。政府還邀請了35家制藥公司參與初步談判。

這個項目的結果具有雙重意義。首先，中國正式定義了“創新”藥物。根據專家小組的說法，“創新”藥是一種“對緊急未滿足的醫療需求有明確證實的臨床結果”但也很昂貴的藥物。第二，44種藥物中有36種達成了協議。36種藥品中有31種是西藥，其中22種是進口的。這些藥物覆蓋了重要的疾病領域，如血液學、心臟病學、免疫學、神經學和癌癥治療（包括曲妥珠單抗、貝伐單抗、尼妥珠單抗和利妥昔單抗）。議價結果是平均價格下降了44%。藥品價格談判，包括擴大審查中的藥品數量，仍然是中國政府持續進行的一項活動。

5、接收國外臨床試驗數據

2017年10月，NMPA宣布計劃允許使用其他國家的數據來支持大多數藥品和醫療器械在中國的上市申請，從而開啟了中國藥品制度改革的下一個階段。¹⁰這是中國監管領域的一個重大突破，因為NMPA此前要求不管產品已經在哪里上市都需要在中國進行三期臨床試驗。藥品制造商面臨著在新廠房內進行臨床試驗之前必須為產品建廠房的風險，如果藥物未經批準，這就會成為他們可能無法收回的成本。隨后，在2018年7月，NMPA發布了《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》。文件要求申請人確保臨床試驗數據真實、完整、準確和可追溯。依據臨床試驗數據的質量，將接受分為完全接受、部分接受和不接受。

6、在中國使用CMOs的許可

生物制藥研發公司首次有權使用合同生產組織（CMO）生產其商業原料藥和藥品物料。

增加了有關上市許可持有人（MAH）權利和義務的規定，如在線醫療設備（Med Device Online）¹¹所述。

?MAH可生產或銷售其產品，或委托他人生產或銷售。

?MAH必須：

?確保其質量體系有效運行，產品符合相關要求

?向有關監管部門遞交年度自檢報告

?建立醫療器械不良事件監測體系，并負責缺陷產品的召回。

雖然進行了一些改變，但是在同一廠址制造原料藥和成品的單一廠址規則仍然有效。也就是說，對于生物制藥，如果使用合同設施進行生產，則必須在同一廠址生產原料藥和成品生產。原料藥和成品不能在不同的廠址生產。MAH規定定于2018年11月到期，沒有成為永久的規則在全國范圍內實行（如預期的那樣），監管部門將現有規則又延長了12個月。這意味著只有先前授權的10個城市和省份獲準進行CMO生產。

結論

預計在未來幾年，中國藥品市場將迎來爆炸性的增長，這些變化可能不僅對制藥公司所追求的產品的成功產生重大影響，也可能對面臨批準這些產品的艱巨任務的監管機構產生重大影響。此外，首次將其全球足跡擴展到中國的公司將為藥物開發和生產開創新先例，而現有的公司則可以利用旨在恢復國家藥品供應質量和患者群體信任的新工具。

1.Tan, Huileng. (2018, April 19). China’s Pharmaceutical Industry Is Poised For Major Growth. 

https://www.cnbc.com/2018/04/19/chinas-pharmaceutical-industry-is-poised-for-major-growth.html

2.Xiaohua, Ma. (2018, June 24). China To Approve Much-Needed Foreign Drugs Up To Two Years Faster. 

https://www.yicaiglobal.com/news/china-approve-much-needed-foreign-drugs-two-years-faster

3.Miseta, Ed. (2018, September 18). Should You Look At China For Your Next Clinical Trial? Retrieved from 

https://www.clinicalleader.com/doc/should-you-look-at-china-for-your-next-clinical-trial-0001

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5.Measures for the Administration of Drug Registration (Revised Draft). (2017, October). Retrieved from http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0778/178900.html

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10.Jourdan, Adam (2017, October 9). China To Accept Overseas Trial Data In Bid To Speed Up Drug Approvals. Retrieved from 

https://www.reuters.com/article/us-china-pharmaceuticals/china-to-accept-overseas-trial-data-in-bid-to-speed-up-drug-approvals-idUSKBN1CE080

11.Yin, Amy, et al. (2018, November 5). Global Impact: China’s Regulations On The Supervision And Administration Of Medical Devices. Retrieved from https://www.meddeviceonline.com/doc/global-impact-china-s-regulations-on-the-supervision-and-administration-of-medical-devices-0001

資料來源：GE醫療保健生命科學

——潤方生物譯制